BAB 1PENDAHULUAN
1.1. Latar BelakangOsteoporosis merupakan penyakit metabolisme tulang yang ditandaipengurangan massa tulang, kemunduran mikroarsitektur tulang dan fragilitastulang yang meningkat, sehingga resiko fraktur menjadi lebih besar. Insidenosteoporosis meningkat sejalan dengan meningkatnya populasi usia lanjut (Adam,2002; Kaniawati, 2003; Hammett, 2004; Sennang, 2006).Para ahli tulang Indonesia sepakat bahwa dengan meningkatnya harapanhidup rakyat Indonesia penyakit kerapuhan tulang akan sering dijumpai. Sejak tahun 1990 sampai 2025 akan terjadi kenaikan jumlah penduduk Indonesia sampai41,4% dan osteoporosis selalu menyertai usia lanjut baik perempuan maupun laki-laki, meskipun diupayakan pengobatan untuk mengobati osteoporosis yang sudahterlambat dan upaya pencegahan dengan mempertahankan massa tulang sepanjanghidup jauh lebih dianjurkan (Baziad (1), 2003; Djokomoeljanto, 2003).Masa postmenopause adalah masa setelah menopause sampai senium yangdimulai setelah 12 bulan amenore. Menopause adalah saat dimana terjadiberhentinya menstruasi secara permanen akibat berkurang atau hilangnya aktifitasovarium. Pada wanita postmenopause telah mengalami penurunan fungsi ovariumdalam menyediakan hormon seks steroid yaitu estrogen dan progesteron.Penurunan fungsi ovarium ini memberi dampak terhadap kehilangan densitas
//
//
//
mineral tulang. Masse berpendapat bahwa kehilangan densitas mineral tulangsecara signifikan terjadi pada awal postmenopause terutama pada trabekulartulang vertebra (Baziad (1), 2003; Ganero, 2004; Masse, 2005; Luzuy, 2007).Osteoporosis postmenopause merupakan osteoporosis tipe I pada wanitausia 51-65 tahun. Secara patogenesis terjadi ketidakseimbangan prosesremodeling
tulang antara resorpsi yang meningkat dengan cepat dan formasitulang berjalan relatif lebih lambat (Lindsay, 2001; Djokomoeljanto 2003; Raisz,2005; Adnan, 2008).Kerapuhan tulang yang disebut sebagai penyakit osteoporosis adalahpengurangan massa dan kekuatan tulang dengan kerusakan mikroarsitektur danfragilitas tulang, sehingga menyebabkan tulang rapuh dan mudah patah.Osteopenia menunjukkan bahwa telah terjadi penurunan volume tulang(Fogelman, 2000; Djokomoeljanto, 2003; Hammett, 2004; Setyohadi, 2006).Masalah osteoporosis di Indonesia dihubungkan dengan masalah hormonalpada menopause. Menopause lebih cepat dicapai wanita Indonesia pada usia 48tahun dibandingkan wanita barat yaitu usia 60 tahun. Dimana dipengaruhibeberapa faktor, dimulai berkurangnya paparan terhadap sinar matahari,kurangnya asupan kalsium, perubahan gaya hidup seperti merokok, alkohol danberkurangnya latihan fisik serta penggunaan obat-obatan steroid jangka panjang(Rachman, 2006).Di Indonesia jumlah wanita usia lanjut pada tahun 2000 bertambahsebanyak 15,5 juta orang. Yang berisiko patah tulang osteoporosis sebesar 14,7
//
persen dan dari angka ini yang mengalami fraktur osteoporosis sebanyak 227.850orang Menurut Kementerian Koordinator Bidang Kesejahteraan Rakyat, jumlahpenduduk lansia di Indonesia tahun 2006 sebanyak 19 juta jiwa atau 8,9 persendari jumlah penduduk Indonesia. Pada tahun 2010, jumlah penduduk lansiaIndonesia naik menjadi 23,9 juta jiwa atau 9,77 % penduduk Indonesia. Berkatpembangunan di bidang kesehatan, angka harapan hidup manusia Indonesiasemakin panjang saat ini. Jika tahun 2000 jumlah perempuan menopausediperkirakan baru mencapai 21,8 juta orang, tahun 2025 jumlah perempuan yangmenopause bisa mencapai 60-70 juta orang. Dengan persoalan menopause yangkompleks, angka tersebut tentu tidak bisa dianggap kecil. Suamil R, 2009)Dalam kondisi patologis kerapuhan tulang disebabkan oleh beberapa halyaitu kegagalan mencapai massa tulang puncak optimal, resorpsi tulangberlebihan menyebabkan berkurangnya massa tulang, kerusakan mikroarsitektursistem skeleton dan berkurangnya aktivitas osteoblas dalam meresponpeningkatan resorpsi selama remodeling tulang (Raisz, 2005).Penelitian menurut Roeshadi di Jawa Timur, didapatkan bahwa puncak masa tulang dicapai pada usia 30-34 tahun dan rata-rata kehilangan massa tulangpasca menopause adalah 1,4% per tahun (Isbagio, 2005).Pencegahan lebih awal terhadap penyusutan tulang pada wanita sebelummenopause akan memperlambat proses penyusutan tulang, seperti diketahuibahwa penyusutan tulang telah terjadi sejak usia 30-40 tahun, disinilah pentingnyapemeriksaan marker tulang (Decherney, 1996).
//
Tes laboratorik dapat berperan sebagai tes saring, pemantauan pengobatan,dan penentuan penyebab osteoporosis. Salah satu petanda proses membentuk tulang adalah Osteokalsin atau
bone-GLA (g-carboxyglutamil acid)-protein(BGP),
yang merupakan protein non kolagen dalam matriks tulang, yangdisintesis oleh osteoblas, dan disekresi ke dalam cairan jaringan penyokong utamatulang. Osteokalsin merupakan protein nonkolagen terbanyak dalam tulang dandiproduksi oleh sel osteoblas (sel yang berperan pada proses pembentukantulang), suatu protein yang bersifat
dependent
terhadap vitamin K dan vitamin D.Fragmen Osteokalsin juga akan dilepaskan ke dalam peredaran darah dan dapatdiukur kadarnya. Dalam aliran darah terdapat bentuk Osteokalsin utuh dan
N-MID-fragment
.
Oleh karena itu pemeriksaan Osteokalsin merupakan parameteryang baik untuk menentukan gangguan metabolisme tulang dalam halpembentukan tulang dan
turnover
tulang, dan dapat digunakan untuk memprediksikecepatan penurunan densitas massa tulang dan keberhasilan pengobatan (Ott,1999; Allison, 2000; Kaniawati, 2003; Hammett, 2004; Filip, 2004; Isbagio,2005).Menopause adalah faktor yang penting pada peningkatan osteokalsin,khususnya setelah dua tahun pertama. Perbandingan kadar Osteokalsin antarapremenopause dan dua tahun menopause tidak ada perbedaan, sedangkanperbandingan menopause dua sampai lima tahun pertama dengan menopause lebihdari lima tahun pada wanita sehat terjadi peningkatan bermakna. Dapatdisimpulkan bahwa kadar Osteokalsin meningkat saat kehilangan massa tulangpada osteoporosis postmenopause. Belum ada penjelasan mengenai mengapa
//
semakin tinggi umur, semakin meningkat level Osteokalsin baik pada pria danwanita. Ada hipotesis bahwa peningkatan aktifitas remodeling tulang dankehilangan masa tulang, berhubungan dengan mekanisme
uncoupling
daripembentukan dan resorpsi tulang yang terjadi setelah menopause (Delpino, 1991).Pada wanita lebih muda dari 60 tahun, Osteokalsin meningkat tidak hanyaberhubungan dengan umur, akan tetapi juga durasi dari periode postmenopause.Akan tetapi ternyata tidak ada perbedaan kadar Osteokalsin bermakna antarawanita premenopause dan wanita dua tahun postmenopause (Delpino, 1991).Penelitian di Polandia didapatkan
bone turnover
(Osteokalsin dan CTxatau
carboxy-terminal collagen crosslinks atau C-Telopeptides
) meningkat lebihtinggi secara signifikan pada wanita postmenopause dibandingkan dengan wanitabelum menopause. Hal ini sesuai dengan beberapa penelitian
cross-sectional
pendahulunya. Semakin meningkat umur dan
bone turnover
atau remodelingtulang, semakin turun densitas tulang (BMD
/ bone mineral density
) dan menjadirapuh (Filip, 2004).Semakin meningkat marker biokimia untuk formasi tulang yaitu kadarOsteokalsin, semakin tinggi resiko fraktur. Akan tetapi hal tersebut mempunyaivariabilitas yang berbeda-beda, dan belum ada data-data yang akurat untuk penggunaan marker ini bagaimana apabila dibandingkan dengan pemeriksaandensitas tulang (BMD) pada osteoporosis (Garnero, 2003).Depo Profera
®
merupakan salah satu kontrasepsi hormonal yang beredardi Indonesia dan sampai sekarang masih banyak digunakan oleh wanita usia
//
reproduktif. Depo Profera
®
mengandung depot medroksiprogesteron asetat(DMPA), dosis kontrasepsi 150 mg. Formulasi ini dalam bentuk suspensi injeksiyang diberikan secara intramuskuler setiap tiga bulan sekali. DMPA mulai dikenalsejak pertengahan tahun 1960 sampai sekarang yang cukup efektif terhadapmencegah ovulasi. DMPA juga memberikan keragaman efek salah satunya adalahkehilangan densitas mineral tulang. Peranan kontrasepsi hormonal sebagai suatucara dalam pengendalian proses kehamilan ternyata memberikan pengaruhterhadap tulang (Mischell, 1995; Kausnitz, 2001; Dantas, 2007).Seperti diketahui bahwa progesteron mempunyai efek antagonis terhadapaksi estrogen aksi kerja reseptor estrogen (ER- :
estrogen receptor
– dan ER- :
estrogen receptor
– ) di tulang yang akan mempengaruhi proses remodelingtulang. Hal ini dijumpai dalam penelitian potong lintang pada 30 wanita yangmenggunakan DMPA selama lebih dari 10 tahun diperoleh hasil bahwa wanitayang menggunakan kontrasepsi ini mengalami penurunan densitas mineral tulangdibandingkan dengan kelompok pembanding (Cundy, 1997).Wanita yang menggunakan DMPA sebelumnya, pada saat menopauseterjadi penurunan massa tulang dilihat dari tulang lumbal dan leher femur,kemungkinan hal ini karena sebelumnya terjadi hilangnya komponen sensitif estrogen tulang (Cundy, 2002).Wanita premenopause dan postmenopause yang pernah menggunakanDMPA dosis kontrasepsi akan terjadi hambatan produksi estradiol ovarium yangsecara teoritis meningkatkan resiko osteopeni dan osteoporosis. Wanita yang
//
menghentikan pemakaian DMPA memperlihatkan densitas mineral tulangreversibel dalam 12 sampai 24 bulan (Kaunitz, 2001).Penelitian di Universitas Kairo Mesir, membandingkan penggunaanDMPA 60 wanita antara usia 21 – 44 tahun, dimana 40 orang dengan DMPAterbagi menjadi : DMPA < 1 tahun (20 orang), DMPA 1 – 2 tahun (10 orang) danDMPA > 5 tahun (10 orang), dibandingkan dengan 20 orang non hormonalsebagai kontrol. Didapatkan hasil biomarker formasi tulang Osteokalsin secarasignifikan meningkat pada pengguna DMPA dibandingkan kontrol, dengan rata-rata peningkatan secara presentasi yaitu : 70% DMPA < 1 tahun, 133% DMPA 1-2 tahun, dan 224% DMPA >5 tahun. Disimpulkan bahwa penggunaan DMPAsecara signifikan menurunkan BMD, serta memicu peningkatan formasi tulangdan resorpsi tulang. Perlu diwaspadai penggunaan DMPA pada wanita umurlebih 40 tahun, serta direkomendasikan pemeriksaan BMD dan biomarker tulangpada wanita ini (Shaarawy, 2006).Pada studi prospektif terjadi peningkatan Osteokalsin dari 11 subyek wanita premenopause dengan penggunaan DMPA (Naessen, 1995).Wanita usia 18-39 tahun dengan penggunaan DMPA mempunyai resorpsitulang lebih tinggi daripada formasi tulang Osteokalsin, dengan disertaipenurunan densitas tulang. Pada wanita premenopause terjadi peningkatan kadarOsteokalsin tidak meningkat signifikan secara statistik pada pengguna DMPAdibanding dengan non hormonal (Ott, 2001).
//
Dengan demikian dari hal-hal tersebut diatas timbul suatu permasalahanterhadap kontrasepsi hormonal jenis injeksi DMPA, bagaimanakah besarnyapengaruh kontrasepsi tersebut terhadap remodeling tulang dalam hal ini terhadapkadar formasi tulang yang diukur dengan menggunakan biomarker formasi tulangyaitu Osteokalsin pada wanita postmenopause yang pernah memakai kontrasepsitersebut sebelumnya.1.2. Perumusan MasalahDengan memperhatikan latar belakang diatas dirumuskan suatu masalahsebagai berikut:1.
Apakah ada perbedaan kadar Osteokalsin pada wanita postmenopause riwayatkontrasepsi hormonal Depo Provera
®
(injeksi depot medroksiprogesteronasetat) dengan kontrasepsi non hormonal di Rumah Sakit dr. MoewardiSurakarta?2.
Apakah lama mengikuti dan lama berhenti penggunaan kontrasepsi DepoProvera
®
berhubungan dengan kadar Osteokalsin?1.3. Tujuan Penelitian1. Untuk mengetahui perbedaan kadar Osteokalsin pada wanita postmenopauseriwayat penggunaan kontrasepsi hormonal Depo Provera
®
dengan kontrasepsinon hormonal di Rumah Sakit Umum Daerah dr. Moewardi Surakartamelalui analisa statistik.
//
2. Untuk membuktikan hubungan antara lama mengikuti dan lama berhentipenggunaan kontrasepsi Depo Provera
®
tersebut dengan kadar Osteokalsin.1.4. Manfaat Penelitian1.4.1 Manfaat umum:1. Bahan pertimbangan dalam pemilihan kontrasepsi hormonal pada akseptorkeluarga berencana / KB dengan mempertimbangkan efek jangka panjangterutama pada tingkat formasi tulang.2. Sebagai bahan pertimbangan dalam pemberian terapi sulih hormonal denganterus melanjutkan penggunaan kontrasepsi pada akseptor KB atau wanitadiatas umur 35 tahun.1.4.2 Manfaat khusus :1. Untuk mengetahui tingkat formasi tulang yaitu kadar Osteokalsin padawanita postmenopause riwayat kontrasepsi hormonal Depo Provera
®
.2. Untuk mengetahui tingkat formasi tulang yaitu kadar serum Osteokalsinpada wanita post menopause dengan riwayat kontrasepsi non hormonal.3. Untuk mengetahui perbedaan tingkat formasi tulang yaitu kadar Osteokalsinpada wanita postmenopause riwayat penggunaan kontrasepsi hormonal DepoProvera
®
dan kontrasepsi non hormonal.4. Untuk mengetahui hubungan antara lama mengikuti dan lama berhenti KBkontrasepsi hormonal Depo Provera
®
tersebut terhadap kadar Osteokalsin.
//
BAB 2TINJAUAN PUSTAKA
2.1. Tulang2.1.1 Struktur tulangSecara garis besar tulang dikenal ada dua tipe yaitu tulang korteks(kompak) dan tulang trabekular (berongga =
spongy
=
cancelous
). Bagian luarkedua tulang tersebut merupakan tulang padat yang disebut korteks tulang danbagian dalamnya adalah tulang trabekular yang tersusun seperti bunga karang(Buckwalter, 1995; Riis, 1996).Tulang korteks merupakan bagian terbesar (80%) penyusun kerangka,mempunyai fungsi mekanik, modulus elastisitas yang tinggi dan mampu menahantekanan mekanik berupa beban tekukan dan puntiran yang berat. Tulang korteksterdiri dari lapisan padat kolagen yang mengalami mineralisasi, tersusunkonsentris sejajar dengan permukaan tulang. Tulang korteks terdapat pada tulangpanjang ekstremitas dan vertebra. Tulang spongiosa atau
canselous
atautrabekular mempunyai elastisitasnya lebih kecil dari tulang korteks, mengalamiproses resorpsi lebih cepat dibandingkan dengan tulang korteks. Tulang
spongiosa
terdapat pada daerah metafisis dan epifisis tulang panjang serta padabagian dalam tulang pendek (Buckwalter, 1995; Cusharon, 1998).Secara makroskopis tulang dibedakan menjadi tulang woven dan tulangberlapis
lamellar
. Tulang woven adalah bentuk tulang yang paling awal padaembrio dan selama pertumbuhannya terdiri dari jaringan kolagen berbentuk
//
ireguler. Setelah dewasa tulang woven diganti oleh tulang berlapis yang terdiridari tulang korteks dan trabekular (Lane, 2001; Rachman, 2006).Gambar 1. Struktur Tulang Normal dengan
Sistem Havers
(Compston, 2001)Korteks tulang tersusun seperti osteon, yaitu lapisan konsentris dari tulangyang dikelilingi oleh kanal dengan panjang > 2 mm dan lebar 2 mm dimanadidalamnya terdapat osteosit dan pembuluh darah untuk nutrisi. Trabekular tulangterdiri dari unit tulang struktural. Pada kedua tempat ini yaitu bagian trabekulartulang dan permukaan dalam korteks tulang merupakan bagian yang rentanterhadap pengeroposan tulang (Lane, 2001; Rachman, 2006).Terdapat sistem
havers
yang merupakan susunan melingkar berbentuk silinder yang dihubungkan oleh saluran
havers
. Saluran ini berisi kapiler,arteriola, venula, nervi dan limfe. Tulang mendapat nutrisi melalui sirkulasiintraoseus (Buckwalter,1995; Compston, 2001).Selama perkembangannya tulang membutuhkan kalsium yang tinggi dansetelah mencapai masa pubertas kematangan hormon estrogen pada wanita dankematangan hormon testoteron pada laki-laki, karena pengaruh anabolik dan
//
prekusor estrogen terjadilah proses remodeling tulang. Keterlambatan dankegagalan pembentukan gonad (sindroma Turner, sindroma Klinefelter), faktornutrisi dan aktifitas fisik berat terutama saat puber sebelum menarche (atlitberperestasi merupakan faktor yang menyebabkan tidak tercapai puncak massatulang dan ancaman terjadinya osteoporosis dini) (Rachman, 2006).2.1.2 Komposisi tulangUnsur yang membentuk tulang adalah mineral sekitar (65%), matriks(35%) sel sel osteoblas, osteoklas, osteosit dan air. Matriks tulang korteks dantrabekula tersusun atas matriks organik dan anorganik. Komponen anorganik merupakan 65% dari seluruh masa tulang sedangkan, komponen organik sekitar20% dan air 10%. Kolagen tulang merupakan komponen organik terbesar yangmembentuk dan memungkinkan tulang menahan regangan sedangkan anorganik atau mineral berfungsi menahan beban tekanan (Compston, 2001).Asal mula sel-sel tulang berasal dari stem sel tulang yang berkembangmenjadi mesoderm progenitor kemudian membentuk jalur mesenkim(preosteoblas, osteoblas, osteosit dan
bone lining cells
) dan jalur hemopoetik (preosteoklas, osteoklas) Stem sel ini definisinya masih sulit dipahami, beberapapendapat mendefinisikan stem sel merupakan
unspesified
dan
undifferentiated cells
yang berfungsi memperbaharui sel-sel tubuh termasuk didalamnya sel-seldarah, kulit, intestinal, dan seterusnya. Pada awal pembentukannya diawali oositteraktifasi, menjadi zigot membelah berbentuk blastokis yang berisi DNA donor(Compston, 2001; Morgan, 2001; Rosenberg, 2005 ; Kumar, 2005).
//
Blastokis akan terurai menghasilkan sel-sel embrionik /
stem cellembryonic
, sel-sel inilah yang terdiri beberapa tipe sel sel pluripoten terbagimenjadi tiga yaitu endoderm, mesoderm (progenitor sel mesoderm dan progenitorsel hematopoesis) dan ektoderm yang akan berdiferensiasi sebagai sel-selprogenitor dan mempunyai kapabilitas berdiferensiasi menjadi berbagai jaringantubuh nantinya, seperti proses pembentukan sumsum tulang, tampak pada gambar2 (Kumar, 2005).Gambar 2. Fungsi diferensiasi sel-sel embrionik dan generasi sel-sel jaringan(Kumar, 2005)Sumsum tulang adalah tempat terpenting dari 6 sampai dengan 7 bulankehidupan janin dan selama masa anak dan dewasa normal, sumsum tulang adalahsatu-satunya sumber sel darah baru serta lingkungan yang cocok untuk perkembangan stem sel. Di dalamnya terdapat sel stromal, sel lemak dan jaringanmikrovaskuler. Sumsum tulang juga merupakan tempat asal utama limfositmanusia dan ada bukti untuk sel prekursor sama dari kedua sistem hemopoetik dan limfoid. Stem sel hemopoetik juga membentuk osteoklas yang merupakanbagian sistem fagosit monosit dan berfungsi sebagai resorpsi tulang. Didalam
//
aspek umum hemopoesis, stem sel sumsum tulang (pluripoten stem sel) setelahpembelahan sel dan langkah diferensiasi, menjadi urutan sel progenitor untuk tigajalur berfungsi membentuk sel sumsum tulang utama yaitu : a. eritroid ; b.granulositik dan monosotik ; c. megakariositik (Hoffbrand, 1996; Kumar, 2005).2.1.3 Sel Tulanga. OsteoblasOsteoblas berasal dari jalur sel mesenkim stroma sumsum tulang. Osteoblasmemproduksi osteoid atau matriks tulang, berbentuk bulat, oval atau polihedral,terpisah dari matriks yang telah mengalami mineralisasi. Osteoblas berfungsimensintesis dan mensekresi matriks organik tulang, mengatur perubahan elektrolitcairan ekstraselular pada proses mineralisasi. Osteoblas mengandung retikulumendoplasmik, membran golgi dan mitokondria. Pematangan osteoblasmemerlukan
fibroblast growth factor
(FGF),
bone morphogenic proteins
(
BMPs
),
core binding factor-1
(
CBFA-1
) dan
osteoblast specific cis acting element
(
OSE-2
). Osteoblas memiliki reseptor estrogen, sitokin, paratiroid hormon (PTH),
insulin derivated growth factor
(IGF), dan Vitamin D3. Osteoblas salingberhubungan melalui
gap junction.
. Osteoblas yang menetap pada permukaantulang bentuknya pipih yang dinamakan
bone lining cells /
resting
osteoblast
.(Compston, 2001; Morgan, 2001; Rosenberg, 2005).b. OsteoklasOsteoklas berasal dari jalur hemopoetik yang juga membuat makrofagdan monosit. Sel ini berpindah dari sumsum tulang lewat sirkulasi atau migrasidirek. Sel prekursor osteoklas terdapat pada sumsum tulang dan sirkulasi darah.
//
Sel ini ditemukan pada permukaan tulang yang mengalami resorpsi dan kemudianmembentuk cekungan yang dikenal sebagai lakuna
Howship
. Osteoklas dalamsitoplasmanya akan terisi oleh mitokondria guna menyediakan energi untuk proses resorpsi tulang. Osteoklas merusak matriks tulang, melekat padapermukaan tulang, memisahkan sel dengan matriks, menurunkan pH7 menjadipH4. Keasaman ini akan melarutkan mineral dan merusak matriks sel sehinggaprotease keluar. Osteoklas memiliki reseptor yaitu
RANK-ligand
(RANK-L) untuk maturasi sel dan mengalami apoptosis (Manolagas,1995; Compston,2001;Morgan, 2001).Gambar 3. Sel Tulang (ob : Osteoblas; oc : Osteoklas) (Depster, 2001)c. OsteositOsteosit berasal dari osteoblas dimana pada akhir proses mineralisasi akantersimpan pada matriks tulang. Osteosit mempunyai satu inti, jumlah organela
//
bervariasi dan sel ini menjangkau permukaan luar dan dalam tulang, membuattulang menjadi sensitif terhadap tekanan, mengontrol pergerakan ion sertamineralisasi tulang (Compston, 2001; Drajad, 2002).Osteosit merupakan 90% dari sel tulang terletak diantara matriks tulangyang mengalami mineralisasi. Osteosit mempunyai satu inti, jumlah organelabervariasi. Jaringan sel ini menjangkau permukaan luar dan dalam tulang,membuat tulang menjadi sensitif terhadap pengaruh tekanan, mengontrolpergerakan ion serta mineralisasi tulang. Osteosit berasal dari osteoblas yang padaakhir proses mineralisasi terhimpit oleh ekstraselular matriks. Osteosit merupakansel yang sensitif terhadap tekanan mekanik Osteosit merupakan sel yang sensitif terhadap tekanan mekanik, berperan dalam pemeliharaan massa dan strukturtulang, terlihat digambar 4 (Compston, 2001; Drajad, 2002; Van Essen, 2007
).
Gambar 4. Regulasi Fungsi dan Diferensiasi Sel Tulang (Sambo, 2002)
//
2.2. Sitokin dan Faktor Pertumbuhan TulangInterleukin-1 (IL-1) berperan utama dalam resorpsi tulang, merangsangprekursor mitogenik osteoklas. Fungsi ini diperkuat oleh
tumor necrosing factor-
(TNF
–
), bekerja secara sinergis dengan PTH (paratiroid hormon). Interleukin-6(IL-6) merupakan protein fase akut yang memperkuat resorpsi tulang bersama IL-1 dan TNF- melalui rangsangan mitogenesis dari sel osteoklas. Faktorpertumbuhan /
Tranforming growth factor-
(TGF- ) banyak ditemukan padamatriks tulang. TGF- aktif selama proses pembentukan tulang, memperkuataktivitas osteoblas dengan meningkatkan sintesis kolagen, kecepatan aposisitulang serta menghambat diferensiasi osteoklas (Drajad, 2002; Rosenberg, 2005).Hormon sistemik yaitu PTH, 1,25-
dihydroxyvitamin
D3, dan
Thyroxine
(T4) menstimulasi formasi osteoklas, dengan memicu ekspresi RANKL (
Receptor Activator of nuclear Factor kappa beta ligand
) pada sel-sel stroma sumsumtulang dan osteoblas. Selain itu, osteoblas memproduksi IL-6, IL-1, prostaglandin,dan
colony stimulating factor
(CSFs) serta menstimulasi formasi osteoklas, selaksesori tambahan. Sel T memproduksi sitokin-sitokin yang dapat menghambatformasi osteoklas, seperti IL-4, IL-18, dan Interferon- (Roodman, 2004).Faktor lokal dan faktor sistemik dapat merubah proliferasi dan diferensiasiosteoblas. Faktor tersebut seperti
Platelet-derived Growth Factor
(PDGF) yangdiproduksi oleh limfosit. Sebagai tambahan, matrik tulang adalah sumber utamadari
growth factors
dimana dapat merubah proliferasi dan diferensiasi osteoblas,yaitu
Bone Morphogenetic Proteins
(BMPs), TGF-
Insulin-Like Growth Factors
(IGFs), dan
Fibroblast Growth Factors
(FGFs) gambar 5 (Roodman, 2004).
//
Gambar 5. Resorpsi dan Formasi Tulang (Roodman, 2004)
//
Kortikosteroid dapat memicu apoptosis osteoblas dan menghambat formasitulang, dapat dilihat pada panel B (Roodman, 2004).Gambar 6. RANKL
(receptor activator of nuclear factor kappa beta ligand
)dan Formasi Osteoklas (Roodman, 2004)Pada Gambar 6 menunjukkan RANKL adalah pemicu formasi osteoklas.
Osteotropic factors
, 1,25 dihydroxyvitamin D3, parathyroid hormone (PTH),prostaglandin E-2, dan Interleukin-1, memicu formasi osteoklas dengan caramenaikkan regulasi ekspresi RANKL pada permukaan sel-sel stroma sumsumtulang dan osteoblas yang imatur. Kemudian RANKL melekat dengan reseptorRANK, pada permukaan prekursor osteoklas, dan oleh jalur
nuclear factor
-dan Jun N-Terminal Kinase (JNK) memicu terbentuknya formasi osteoklas, danmempromosikan osteoklas
survival
. Tambahan, reseptor perangkap yaituosteoprotegerin, menghambat RANKL melekat pada RANK. RANKL juga
//
terdapat dalam bentukan soluble (larut) yang diproduksi oleh sel T pada saatinflamasi. Rasio RANKL dengan osteoprotegerin menentukan tingkatosteoklastogenesis (Roodman, 2004).2.3. Fisiologi TulangTulang secara fisiologis memiliki 3 fungsi utama yaitu sebagai fungsimetabolik dan fungsi mekanik serta fungsi hemopoetik. Fungsi metabolik menyediakan cadangan ion seperti calsium, fosfat dan magnesium sedangkanfungsi mekanik melindungi organ-organ vital, tempat melekatnya otot danmenunjang gerak tubuh serta menjadi
“pembungkus”
sumsum tulang. Sebagaifungsi hemopoetik, sumsum tulang juga merupakan tempat asal utama limfositmanusia dan ada bukti untuk sel prekursor sama dari kedua sistem hemopoetik dan limfoid. Stem sel hemopoetik juga membentuk osteoklas yang merupakanbagian sistem fagosit monosit dan berfungsi sebagai resorpsi tulang. Prosespembentukan tulang terdiri dari dua tahap yaitu modeling dan remodeling tulangsebagai berikut (Hoffbrand, 1996, Buckwalter, 2000; Soeatmadji, 2002;Compston, 2001; Canalis, 2005; Rachman, 2006):2.3.1 ModelingModeling
tulang adalah suatu proses untuk mencapai bentuk dan ukuranyang tepat selama pertumbuhan dan perkembangan tulang. Pembentukan tulangpanjang terjadi melalui mekanisme pergeseran tulang endokondrial pada tulangpanjang dan pergeseran pada tulang apendikular. Hal ini merupakan perubahandari garis turunan sel mesenkim menjadi kondroblas selanjutnya menjadikondrosit dengan mensintesis proteoglikan sebagai dasar dari matriks
//
ekstraseluler. Ketika terjadi kalsifikasi matriks ekstraseluler, berlangsung jugainvasi pembuluh darah termasuk prekursor osteoklas dan prekursor osteoblas.Kalsifikasi tulang rawan disebut
the primary spongiosum bone
dan untuk tulangyang terletak di antara jaringan disebut
the secondary spongiosum bone
yangnantinya dikenal sebagai
woven bone
(Compston, 2001; Rachman, 2006).Gambar 7. Modeling dan Remodeling Tulang (Canalis, 2005)2.3.2 RemodelingSetelah tulang woven berubah menjadi tulang berlapis (
lamellar
), tulangterus mengalami proses resorpsi, pembentukan dan mineralisasi yang dikenalsebagai remodeling tulang (pembentukan kembali). Tujuan pembentukan kembalitulang atau remodeling
tulang adalah untuk mereparasi kerusakan tulang akibatkelelahan atau
fatigue damage
, mencegah proses ketuaan atau
aging
danakumulasi tulang tua. Proses remodeling diatur oleh sel osteoblas dan osteoklas
//
yang tersusun dalam struktur yang disebut
“bone remodeling unit”
(BRU). BRUmerupakan suatu struktur temporer yang unik aktif saat modeling dan remodeling.Struktur dari BRU terdiri dari osteoklas didepan diikuti oleh osteoblas, dibelakangdan ditengah-tengah terdapat kapiler, jaringan syaraf dan jaringan ikat. PanjangBRU 1-2 mm dengan lebar 0,24 mm bekerja memahat tulang, meresorpsi tulangdan membentuk tulang baru. Pada orang dewasa sehat diperkirakan 1 juta BRUaktif bekerja sedangkan 2-3 juta BRU dalam keadaan non aktif. BRU bekerja padatulang kortikal maupun trabekular (Compston, 2001; Canalis, 2005; Rachman,2006).Gambar 8. Proses Remodeling Tulang (Compston, 2001)Pada tulang trabekula, BRU bergerak melewati permukaan memahat danmenggali oleh osteoklas dan menutup bekas galian tadi mengganti sel – sel yangrusak dan membentuk tulang baru oleh osteoblas. Proses penyerapan tulang terjadidalam tiga minggu sedangkan proses pembentukan tulang membutuhkan waktu
//
sekitar tiga bulan. Masa hidup BRU enam sampai sembilan bulan, lebih lama darimasa hidup osteoblas yaitu tiga bulan dan masa hidup osteoklas dua minggusehingga diperlukan persediaan banyak sel osteoblas yang dibentuk oleh selmesenkim dan osteoklas (Compston, 2001; Canalis, 2005; Rachman, 2006).Menurut Frost, BRU terjadi pada permukaan tulang trabekular dan kortikalsebagai
lacuna howsip ireguler
berlangsung selama 2 minggu. Proses aktifitasremodeling tulang dimulai dengan aktifitas prekusor hemopoetik menjadiosteoklas yang secara normal akan berinteraksi dengan
linning cell
osteoblas.Dalam fase reversal osteoklas menghilang, digantikan oleh sel monosit yangbekerja menempelkan bahan yang akan menjadi ‘lapisan
cement’
, kemudian padafase formasi tulang oleh pengaruh sinyal tertentu osteoblas menempel dipermukaan lubang
lacuna howsip
dan mensintesis kolagen, protein non-kolagendan mensekresinya membentuk osteoid yang pada akhirnya termineralisasiekstrasel menjadi ‘tulang’ (Compston, 2001).Densitas tulang akan terus meningkat sampai pada dekade keempat ataukelima dengan kecepatan paling tinggi pada massa pertumbuhan akil balik atau
adolescent
. Tulang trabekular mengalami remodeling
atau
bone turnover
sekitar20-30% pertahun sedangkan tulang korteks 3% – 10% pertahunnya. Perubahandensitas tulang tergambar pada gambar 8 (Compston, 2001; Soeatmadji, 2002).
//
Gambar 9. Perubahan Densitas Massa Tulang (Compston, 2001)Secara singkat pada gambar 9 digambarkan tahapan siklus remodelingtulang sebagai berikut (Compston, 2001) :1.
Quiescence
, yaitu fase tenang, permukaan tulang sebelum terjadi resorpsi.
2.
Aktivation
, dimulai saat osteoklas teraktivasi dan taksis (pergerakan dan arahperpindahan dipengaruhi oleh arah datangnya rangsangan) ke permukaantulang.
3.
Resorption
, dimana osteoklas berada pada permukaan tulang. Osteoklas akanmengikis permukaan tulang, melarutkan mineral, matriks tulang, membuatlubang (
resorption pit
) dan selanjutnya tertarik dalam
resorption pit
.4.
Bone formation
, dimana osteoblas akan membentuk tulang baru denganmemproduksi matriks tulang osteoid.5.
Mineralization
, dimana permukaan tulang telah ditutupi dengan sel-sel pelapisoleh proses modeling dan remodeling.
//
Gambar 10. Proses Remodeling Tulang (Compston, 2001)2.4 Manfaat Pemeriksaan Remodeling TulangPerkembangan ilmu dan teknologi serta peningkatan pemahaman yanglebih mendalam tentang metabolisme tulang membuka cakrawala baru dalammenera remodeling tulang. Seperti telah dijelaskan terdahulu, bahwa prosesremodeling tulang secara garis besarnya ditentukan oleh dua aktivitas yangberlawanan antara osteoblas dan osteoklas (Compston, 2001).Teknologi terkini telah mampu untuk menera keberadaan alkalifostafaseyang hanya diproduksi ostoblas dan dikenal sebagai
Bone spesific alkalinephosphatase (BAP
), serta serum Osteokalsin
(Soeatmadji, 2002).
//
2.5. Osteoporosis2.5.1 DefinisiOsteoporosis adalah suatu penyakit yang ditandai oleh berkurangnyamassa tulang dengan kerusakan mikroarsiktektur tulang sehingga tulang menjadirapuh dan mudah patah Osteoporosis berasal dari kata osteo (tulang) dan porous(keropos), yang disebut juga sebagai pengeroposan tulang. Osteopeni adalahistilah untuk menunjukkan menurunnya volume tulang. Osteoporosis adalahbentuk khusus yang disertai dengan porositas korteks tulang (Lewiecki, 2003;Van Essen, 2007).A. Trabekular orang sehat B. Trabekular osteoporosisGambar 11. Gambaran Tulang Trabekular (Purdie, 2004)Osteoporosis adalah penyakit tulang sistemik dan fraktur osteoporosisdapat terjadi pada tiap tempat. Meskipun fraktur yang berhubungan dengankelainan ini meliputi thorak dan tulang belakang (lumbal), radius distal dan femurproksimal. Definisi tersebut tidak berarti bahwa semua fraktur pada tempat yangberhubungan dengan osteoporosis disebabkan oleh kelainan ini. Interaksi antara
//
geometri tulang dan dinamika terjatuh atau kecelakaan (trauma), keadaanlingkungan sekitar, juga merupakan faktor penting yang menyebabkan fraktur. Inisemua dapat berdiri sendiri atau berhubungan dengan rendahnya densitas tulang
(
Scottish, 2003).2.5.2 Osteoporosis postmenopauseOsteoporosis postmenopause adalah hilangnya massa tulang karenamenurunnya kadar estrogen. Hal ini menyebabkan tidak proporsional antarapeningkatan resorpsi tulang dibandingkan dengan formasi tulang Wanita duasampai tiga kali lebih banyak menderita osteoporosis jika dibandingkan denganlaki-laki. Lebih kurang 35% wanita post menopause menderita osteoporosis dan50% osteopenia (Yuen, 2001; Baziad (1), 2003; Lerner, 2006).2.5.3 EpidemiologiOsteoporosis didapatkan pada umur lebih dari 45 tahun, lebih tinggi padaperempuan (80%) dibandingkan dengan laki-laki (20%). Oleh karena itu perludiadakan penelitian untuk menemukan cara dan sarana penunjang yang dapatmendeteksi secara dini penyakit osteoporosis, agar tidak terjadi komplikasi patahtulang. Massa tulang yang berkurang pada masa menopause dapat sangatbervariasi. Usia, jenis kelamin, ras, keseimbangan kadar kalsium dan fosfor,gaya hidup seperti (merokok, mengkonsumsi alkohol, kafein), obat-obatan tiroid,steroid, obat hormonal seperti GnRH, diuretik, antasida dan malnutrisi merupakanfaktor penentu massa tulang dan risiko patah tulang. Umumnya ras campuranAfrika-Amerika memiliki massa tulang tertinggi, sedangkan ras kulit putih,
//
khususnya keturunan dari Eropa Utara, memiliki massa tulang rendah. Massatulang Asia-Amerika berada diantara keduanya. Penelitian membuktikan bahwausia muda pada anak Afrika-Amerika biasanya memiliki massa otot yang lebihbesar dan memiliki kaitan dengan dengan massa tulang. Penurunan massa tulangpada wanita Afrika-Amerika cenderung lebih lambat daripada wanita kulit putihdisebabkan oleh perbedaan hormon diantara kedua ras tersebut (Lane, 2001;Riyanto, 2006).2.5.4 Mekanisme dasar kerapuhan tulangKerapuhan tulang terjadi karena suatu keadaan yaitu ( Raisz, 2005) :1. Kegagalan memproduksi massa dan kekuatan tulang secara optimal selamapertumbuhan atau
non optimal peak bone mass.
2. Resorpsi tulang yang berlebihan mengakibatkan berkurangnya densitas tulangdan kerusakan mikroarsitektur dari sistem skeleton.3. Berkurangnya aktivitas osteoblastik dalam merespon peningkatan resorpsiselama
remodeling
tulang.2.5.5 Biopatogenesis dan patofisiologi osteoporosisMenurut Frost,dkk bahwa
remodeling
tulang atau
bone multicellular units
(BMUs) terjadi pada permukaan tulang trabekula sebagai
lacuna howsip irreguler
dan di tulang kortikal. Aktifitas osteoklas dimulai dari interaksi prekursorhemopoetik dengan sel-sel lini osteoblas. Diketahui bahwa proses resorpsi danreversal berjalan pendek dan singkat padahal fase formasi memerlukan waktuyang lama. Osteoblas secara progresif mengganti tulang menjadi lapisan sel-sel
//
yang tipis melekat di tulang sebagai osteosit atau mengalami apoptosis (Adnan,2008; Baldock, 2004).
Activation Resorption Reversal Formation
Gambar 12. Skema Remodeling Tulang (Raisz, 2005)Gambar 13. Patofisiologi Osteoporosis Postmenopause dan Senilis(Rosenberg, 2005)
//
Apabila proses resorpsi melebihi formasi tulang maka akan terjadikekurangan densitas massa tulang normal. Proses aktifitas remodeling tulangdapat dilihat pada gambar 11 (Djokomoeljanto, 2003; Baldock, 2004; Raisz,2005; Adnan, 2008).Patofisiologi osteoporosis dipengaruhi oleh beberapa faktor dapat dilihatpada gambar 12 ( Rosenberg, 2005).2.5.6 Faktor risiko osteoporosisFaktor utama yang menentukan ketahanan tulang terhadap kejadian frakturadalah puncak massa tulang dan kecepatan penyusutan tulang saat amenorea ataumenopause. Dari hasil pengamatan ternyata efek disfungsi ovarium terhadapdensitas tulang dan kecepatan penyusutan tulang, beberapa prediksi yang relevanterhadap kejadian osteoporosis dilihat pada tabel 1 dan gambar 9 algoritma faktorrisiko osteoporosis (Lane, 2001).Defisiensi kalsium merupakan suatu keadaan dimana konsentrasi kalsiumtotal dalam serum kurang dari 8,5 mg/dL (2,2 mmol/L) atau kadar kalsium ionkurang dari 1,0 mmol/L (Rujianto, 2001). Defisiensi kalsium besar terjadi selamaperiode pertumbuhan cepat tulang (modeling) sampai puncak massa tulang dan inisangat berpengaruh terhadap kerapuhan tulang seseorang (Rosenberg, 2005).Pengaruh leptin pada tulang, leptin bekerja di SSP menurunkan asupanmakanan dan meningkatkan energi. Pada jaringan perifer leptin mencegahdeposisi lemak di jaringan non adipose. Leptin bisa menjadi mediator antaralemak tubuh dan tulang oleh karena sirkulasi leptin berkorelasi positif denganmassa lemak pada orang sehat. Leptin dapat menunjukkan ekspresi pada osteoblas
//
manusia selama proses mineralisasi dan akan meningkatkan aktifitas osteogenik pada sumsum tulang manusia. Pada fetal leptin membantu pertumbuhan tulang.Leptin berpotensial efek anabolik pada tulang, namun leptin dengan densitasmassa tulang belum bisa dijelaskan secara rinci (Blain, 2002).Efek jangka panjang hormon tiroid pada tulang adalah meningkatkanproduksi somatomedin IGF-1 di sel hati, merangsang resorpsi tulang lewat
osteoclast-activating factor
. Pada wanita pre dan post menopause yangmenggunakan hormon tiroid menyebabkan penurunan densitas mineral tulang(Djokomoeljanto, 2003).Hiperparatiroidisme adalah aktifitas berlebih kelenjar paratiroidmemproduksi hormon paratiroid. Hormon paratiroid (
Parathyroid Hormone
) atauPTH mengatur regulasi dan mempertahankan keseimbangan kadar kalsium danfosfat. Aktifitas satu atau lebih kelenjar paratiroid menyebabkan hiperkalsemiadan rendahnya kadar fosfat dalam darah. Fungsi utama PTH adalah untuk menormalkan kadar konsentrasi Ca
2+
yang menurun dalam darah, fungsi PTHyang lain adalah (Fauci, 2008) :1. PTH mengaktifasi osteoklas melalui stimulasi RANKL, sehinggamenghasilkan resorpsi tulang dan mengeluarkan Ca
2+
dan fosfat dari tulang,2. PTH mengakselerasi sintesis kalsitriol tahap akhir di ginjal, sehingga akandihasilkan peningkatan reabsorbsi Ca2+ pada usus,3. Dalam ginjal, PTH meningkatkan sintesis kalsitriol dan reabsorbsi Ca
2+
,dimana hal ini menjadi penting karena berhubungan dengan peningkatancadangan Ca
2+
akibat proses 1 dan 2 diatas. PTH juga menginhibisi
//
reabsorbsi fosfat di ginjal menghasilkan hipofosfatemia. Yang akanmenstimulasi pelepasan Ca
2+
dari tulang atau mencegah presipitasi kalsium -fosfat pada jaringan (Despopoulos, 2003).Klasifikasi dan etiologi hiperparatiroidisme: (Fauci, 2008)1.
Hiperparatiroidisme primerDisebabkan hiperfungsi kelenjar paratiroid itu sendiri. Terjadi sekresiberlebih PTH, karena : adenoma, hiperplasia, karsinoma kelenjar paratiroid2.
Hiperparatiroidisme sekunderDisebabkan suatu reaksi kelenjar paratiroid terhadap hipokalsemiadisebabkan bukan hanya patologis kelenjar paratiroid, seperti pada gagalginjal kronik.Gambar 14. Hiperparatiroidisme Sekunder (Fauci, 2008)
//
3.
Hiperparatiroidisme tersierDisebabkan oleh karena hiperplasia kelenjar paratiroid dan kehilangan responterhadap kalsium. Kelainan ini banyak terjadi pada pasien dengan GGK yangberlangsung lama.Tabel 1. Penyebab Hiperkalsemia
PARATHYROID-DEPENDENT HYPERCALCEMIA
Primary hyperparathyroidismTertiary hyperparathyroidismFamilial hypocalciuric hypercalcemiaLithium-associated hypercalcemiaAntagonistic autoantibodies to the calcium-sensing receptor
PARATHYROID-INDEPENDENT HYPERCALCEMIA
Neoplasms
•
PTHrP dependent
•
Other humoral syndromes
•
Local osteolytic disease (including metastases)PTHrP excess (non-neoplastic) (
parathyroid hormone–releasing hormone)
Excess vitamin D action
•
Ingestion of excess vitamin D or vitamin D analogues
•
Topical vitamin D analogues
•
Granulomatous disease
•
Williams’ syndromeThyrotoxicosisAdrenal insufficiencyRenal failure
•
Acute renal failure
•
Chronic renal failure with aplastic bone diseaseImmobilizationJansen’s disease
//
Drugs
•
Vitamin A intoxication
•
Milk-alkali syndrome
•
Thiazide diuretics
•
Theophylline
(Dikutip dari Kronenberg, 2008)Keganasan baik itu tumor padat atau keganasan hematologi dapatmemberikan efek pada tulang melalui sitokin proinflamasi IL-1 dan IL-6 yangmerangsang prekursor mitogenik osteoklas dalam meningkatkan resorpsi tulang,diperkuat oleh IL-6 yang akan mengaktifkan NK- RANKL dan TNF-sehingga kecepatan remodeling tulang terganggu dan proses
bone turnover
menjadi lebih lama, dan terjadi kematian sel alamiah yaitu apoptosis (DispenziariA, 2004; Rosenberg, 2007).Adapun obat-obatan yang dapat mempengaruhi risiko terjadinyaosteoporosis adalah obat steroid, obat antikonvulsan, heparin, antasida aluminium,metotreksat dan terapi pengganti tiroksin (Lane, 2001).Hiperprolaktinemia berbeda dengan menopause, dimana dapat terjadi olehkarena hormone producing tumor, pemberian obat antidopaminergik, gagal ginjaldan liver (oleh karena
lack of dopamine
), hipotiroidisme meningkatkan pelepasanprolaktin melalui peningkatan sekresi TRH. Akibat hiperprolaktinemia adalahgalaktorea (aliran produksi ASI menurun), tendensi terjadi hiperglikemia,penghambatan pelepasan hormone gonadotropin disertai hipogonadisme,amenorea, kehilangan libido dan impotensi pada laki-laki. Hiperprolaktinemiadiperiksa kadar prolaktin sedangkan menopause diperiksa kadar FSH atau
folliclestimulating hormone
(Silbernagl, 2000).
//
Gambar 15. Faktor Risiko Osteoporosis (Speroff, 2005)
smokingSedentary
//
2.6. PostmenopauseSebelumnya perlu kita ketahui bahwa menopause adalah saat dimanaterjadi berhentinya menstruasi secara permanen akibat berkurangnya atauhilangnya aktifitas ovarium. Menopause adalah tidak haid selama 12 bulan.Penelitian pendahuluan dan tidak dipublikasikan oleh Agung, Akbar, Loekmono,Tedjo bahwa di Surakarta didapatkan data bahwa sebagian besar perempuanmengalami menopause pada usia < 50 tahun. Usia rata-rata seorang perempuanmengalami onset menopause pada suatu penelitian pada peremuan kulit hitam diAmerika Serikat oleh Bromberger dkk adalah 49,3 tahun. Sedangkan di Inggrisdan Amerika Serikat adalah berumur 51 tahun ( Brown, 2002; Palmer, 2003).Fase klimakterik atau menopause dibagi dalam beberapa fase sebagai berikut :(Baziad, 2003; Luzuy, 2007)1.
Fase pra menopause adalah fase antara usia 40 tahun dan dimulainya faseklimakterik. Fase ini ditandai dengan siklus haid yang tidak teratur, denganperdarahan haid yang memanjang dan jumlah darah haid yang relatif banyak dan terkadang disertai nyeri haid.2.
Fase peri menopause merupakan fase peralihan antara pramenopause danpost menopause. Fase ini ditandai dengan siklus haid yang tidak teratur.3.
Fase post menopause bila telah mengalami menopause 12 bulan sampaimenuju ke senium. Senium adalah postmenopause lanjut, yaitu setelahberusia 65 tahun. Batasan usia post menopause terjadi pada usia 50 – 65tahun.
//
Postmenopause adalah masa setelah menopause sampai senium setelah 12bulan amenore. Hilangnya aktifitas ovarium mengakibatkan rendahnya kadarestradiol berada antara 20 – 30 pg/ml, sehingga endometrium menjadi atrofi dantidak haid. Pada wanita gemuk masih dapat ditemukan kadar estradiol darah yangtinggi, oleh karena jaringan lemak atau adipose, tetapi walaupun dapat mencegahtimbulnya osteoporosis namun masih belum dipahami alasan seperti itusepenuhnya. Perempuan yang sudah amenore kurang dari usia 40 tahun disebutsebagai menopause prekoks. Apabila seorang perempuan mengalami menopauselebih awal dari usia rata – rata seorang menopause antara 40-45 tahun dan tidak terdapat faktor-faktor yang menyebabkan menopause prekoks hal ini disebutsebagai menopause awal (Carr, 2001; Lane, 2001; Baziad(1), 2003; Luzuy, 2007).2.6.1 Perubahan densitas mineral tulang sesuai umur dengan status menstruasiPada beberapa orang penyusutan tulang lebih cepat dari pada orang lain.Secara umum, wanita menopause dapat mengalami penyusutan tulang normal (<3% pertahun). Pada wanita dengan siklus menstruasi yang teratur, setelah usia inidensitas tulang tidak bertambah atau berkurang, atau apabila penyusutan terjadimaka tidak lebih dari 0,5 % pertahun. Walaupun penyusutan tulang bervariasi,namun pada umumnya akselerasi penyusutan tulang terjadi 5-10 tahun setelahmenopause (3,0-5,0%) dan menurun setelah waktu tersebut (0,5-1,0%) jumlahtotal penyusutan tulang kira-kira 15% dari jumlah massa tulang pada tahun-tahunpertama postmenopause dan jumlah penyusutan sepanjang hidup adalah 30-40%(Lewellyn, 1991; Riis, 1996).
//
Tabel 2. Perubahan Massa Tulang Sesuai Umur
Penyusutan tulang terjadi bila resorpsi tulang lebih besar daripada pembentukan tulang.Trabekula tulang (vertebra leher, femur, distal radius)Puncak massa tulang tercapai sampai usia 35 – 40 tahunPenyusutan tulang terjadi mulai usia 40- 45 tahun40 – 50 tahun 0,5 – 1,0% pertahun50 – 60 tahun 3,0 – 5,0% pertahun> 60 tahun 5,0 – 10% pertahunKorteks tulang (tulang panjang dari lengan dan tungkai)Puncak massa tulang tercapai sampai usia 35 – 40 tahunPenyusutan tulang mulai usia 40 – 45 tahun, dengan kecepatan penyusutan rata-rata0,5 – 1,0 % pertahun.
______________________________________________________________________
(dikutip dari Lewellyn, 1991)
2.6.2 Efek estrogen terhadap kehilangan densitas tulang
Estrogen menyebabkan meningkatnya aktifitas osteoblas. Oleh karena itu,pada pubertas, ketika seorang perempuan masuk ke masa reproduksi, lajupertumbuhannya menjadi cepat selama beberapa tahun. Akan tetapi, estrogen jugamempunyai efek potent lainnya terhadap pertumbuhan tulang rangka yaitumenyebabkan terjadinya penggabungan awal dari epifisis dengan batang daritulang panjang. Efek ini lebih kuat pada perempuan dibandingkan dengan efek serupa dari testoteron pada pria. Sebagai akibanya, pertumbuhan perempuan lebihcepat daripada pria. Perempuan kasim (
eunuch
), yang sama sekali tidak memproduksi estrogen biasanya tumbuh beberapa inci lebih tinggi dari padaperempuan dewasa normal, karena epifisisnya tidak bergabung lebih cepat(Guyton, 1997; Lane, 2001)Sesudah menopause, hampir tidak ada estrogen yang diekskresikan olehovarium, kekurangan ini akan menyebabkan berkurangnya osteoblas pada tulang,
//
berkurangnya matriks tulang dan berkurangnya deposit kalsium dan fosfat tulang.Pada beberap wanita efek ini sangat hebat sehingga menyebabkan osteoporosis.Estrogen menghambat sekresi berbagai sitokin seperti IL-1, IL-6 dan TNF- dansitokin ini akan membantu perkembangan osteoklas. Terdapat reseptor estrogen diosteoblas dan memberi efek langsung pada reseptor tersebut (Ganong, 2003;Guyton, 1997).Daerah aksi potensial dari estrogen termasuk ; (i) efek pada produksisitogen sel T, (ii) efek pada stromal atau sel-sel osteoblastik untuk merubahproduksinya menjadi
RANKL
atau
Osteoprotegerin
(OPG), (iii) menginhibisilangsung dari osteoklas terdeferensiasi dan (iv) efek pada formasi tulang yangdimediasi oleh osteoblas atau osteosit untuk meningkatkan respon terhadap gayamekanik yang dimulai dari sel ini. Resorpsi yang berlebihan dapat berakibathilangnya struktur trabekular (Baldock, 2004; Raisz, 2005; Adnan, 2008).Pada wanita post menopause dengan menurunnya estrogen akanmempengaruhi daerah aksi potensial tulang seperti sel T, stromal dan selmonosit, osteoblas, sel endotelial dan osteoklas. Mekanisme kehilangan tulangakibat defisiensi estrogen digambarkan seperti gambar 16 (Lerner, 2006).Estrogen pada tulang mempunyai 2 signal reseptor yaitu
estrogen receptor
(ER- ) dan
estrogen receptor
(ER- ). ER- berasal dari translasi 6,8-kilobase mRNA mempunyai kandungan 8
exon
yang merupakan derivat dari genrantai panjang kromosom 6. Mempunyai berat molekul yang diperkirakan sebesar66000 dengan 595 asam amino. reseptor alfa mempunyai
half life
diperkirakan 4-7 jam merupakan protein
rapid turnover
. Sedangkan reseptor beta baru di tandai
//
lokasi gen yang berasal dari kromosom 14, q22-q24. ER- 96% asam aminohampir sama dengan ER- ( Speroff, 2005). ER- predominan secara isoformpada tulang korteks dan didistribusi secara luas dan cepat pada osteoblas danosteoklas sedangkan ER- predominan pada trabekular diekspresikan sebagianbesar ke jaringan epitel dan mesenkimal termasuk osteoblas namun ekspresi keosteoklas masih dianggap kontroversial (Lindsay, 1996; Purdie, 2004; Raisz,2005; Weitzmann, 2006; Lerner, 2006).
Gambar 16. Mekanisme Kehilangan Tulang Akibat Defisiensi Estrogen (Lerner, 2006)
2.6.3 Efek progesteron pada massa tulangProgesteron dibagi dalam 2 bentuk, yaitu progesteron alamiah dan sintetik.Contoh dari progesteron alamiah hanya satu, yaitu progesteron. Progesteronsintetik dibagi dalam dua bentuk, yaitu struktur kimia menyerupai progesterone(turunan progesteron) dan struktur kimianya mirip dengan struktur kimiatestoteron ( turunan testoteron). Progesteron sintetik turunan progesteron dibagi
//
lagi dalam 2 bentuk turunan yaitu turunan pregnan dan nonpregnan. Turunanpregnan mengandung komponen asetilat dan nonasetilat. Demikian juga halnyadengan progesteron sintetik turunan testetoteron dibagi dalam 2 bentuk yaitu jenisgugus etinil dan tidak gugus etinil. Kelompok gugus etinil dibagi dalam 2kelompok yaitu turunan estran dan gonan. Klasifikasi progesteron alamiah dansintetik seperti gambar 15 (Baziad (2), 2003).Progesteron sintetik turunan progesteron sangat sedikit mempengaruhimetabolisme lipid HDL, dan pada umumnya tidak perlu pengaktifan terlebihdahulu di hati. Medroksiprogesteron asetat memiliki khasiat androgenik melaluipenambahan aktifitas enzim 5- -reduktase, sehingga terjadi penurunan kadartestoteron serum. Progesteron disimpan dalam lemak diberikan dalam dosis tinggi(150mg) akan tersimpan berupa depot (Baziad (2), 2003).Reseptor progesteron diinduksi oleh estrogen pada tingkat transkripsional.2 bentuk yaitu sebagaipenyelenggara transkriptional, mengalami sistem transkripsi yang komplek.Masing masing bentuk merupakan protein
polypeptide
yang termasuk kedalamstruktur aktifitas hormon yang terikat dan aktifitas reseptor. Berat molekuleramino,dengan reseptor estrogen terhadap protein; pada kasus ini penghambatan reseptorestrogen hanya pada keadaan yang kritis dan akan berlanjut pada aktivator
//
(128-165 asam amino tergantung dari spesies) (Compston, 2001; Speroff, 2005).Pada reseptor progesteron, TAF-1 berlokasi di 91 segmen yang beradapada ujung atas DNA binding domain. TAF-2 berlokasi di hormon bindingdomain. Aktifitas transkrip pada hormon-binding domain akan melepaskan suatufragmen sebanding dengan aktifitas lengan panjang hormon yang mengaktifkan. Melebihi dari TAF-1 sendiri(Compston, 2001; Speroff, 2005).Gambar 17. Reseptor Progesteron (Speroff, 2005)Komponen progesteron juga mempengaruhi densitas tulang, meskipuntidak sebaik estrogen. Mekanisme progesteron pada metabolisme tulang belumdiketahui pasti. Efek progestin terhadap metabolisme tulang relatif sedikitdiketahui. Pada orang normal sel osteoblastik mengekspresikan reseptorprogesteron dan menstimulasi proliferasi dan diferensiasi sel dan menunjukanefek antagonistik terhadap reseptor estrogen reseptor (Speroff, 2005).
//
Gambar 18. Klasifikasi Progesteron (Baziad (2), 2003)Ada beberapa progesterone yang digunakan secara klinis seperti
19nortestoterone derivate
diketahui memberikan efek baik pada tulang, walaupunsecara
evidenbase
masih kontroversial. Suatu persoalan bahwa menurunnyaovarium karena produksi progesteron akan merubah densitas mineral tulang masihmerupakan kontroversial. Penelitian Prior, dkk melaporkan bahwa penurunan
Progesteron alami Progesteron sintetik Mirip progesteron Mirip testoteronpregnanNon PregnanDemegestonPromegestonNorormegestrol asetatTambah gugus asetil
Medroksiprogesteronasetat
Megestrol asetatSiproteron asetatTanpa gugus asetilDidrogesterontanpa gugus etinilDienogesttambah gugusetinilTurunan estranNoretindronNoretinodrelLinestrenolNoretindron asetatEtinodiol diasetatTurunan gonanLevonorgestrelDesogestrelgestodenNorgetimat
//
densitas tulang
spine
pada wanita dengan siklus anovulatory atau tanpa fase lutealkeduanya akan mereduksi produksi progesteron ovarium (Compston, 2001;Speroff, 2005).2.7. Depo Provera
®
Depo provera
®
ini merupakan suatu jenis kontrasepsi hormonal yangmengandung depot medroksiprogesteron asetat atau DMPA bentuk mikrokristaldalam aqua
solution
. Injeksi dalam dosis 150 mg diberikan setiap 3 bulan sekaliintramuskular. DMPA merupakan suatu pilihan yang tepat untuk wanitamenyusui, mereka yang tidak dapat atau tidak menginginkan untuk memakaiestrogen dan mereka yang akan mendapatkan manfaat dari pemakaian kontrasepsijangka panjang. DMPA ini merupakan suatu cara yang digunakan untuk mengendalikan jumlah kehamilan pada wanita reproduktif. Metode kontrasepsisudah dikenalkan sejak tahun 1992 telah dipakai di USA. Selain menghambatterjadinya ovulasi, DMPA juga mempunyai efek ke tulang, yaitu kehilangandensitas mineral tulang. DMPA mempunyai efek kompetitif terhadap reseptorDepo provera
®
berbentuk bubuk kristal berwarna putih tak berbau yangstabil di udara dan yang mencair antara 200 ° C dan 210 ° C. Bersifat larut dalamkloroform, aseton, dioxane, alkohol dan metanol, sedikit larut dalam eter, sertatidak larut dalam air. Nama kimia untuk asetat medroxyprogesterone adalahpregn-4-ena-3,20-dion,17-(acetyloxy)-6-metil- -). Rumus struktural Depoprovera
®
tampak pada gambar 19 (Pharmacia, 2003).
//
Gambar 19. Struktur Kimia Medroksiprogesteron Asetat (Pharmacia, 2003)Depo provera
®
untuk intramuskular (IM) injeksi tersedia dalam botol dandimasukan ke dalam jarum suntik, masing-masing berisi 1 mL air sterilmedroxyprogesterone asetat suspensi 150 mg / mL. Dimana setiap mLmengandung:Tabel 3. Komposisi Depo Provera
®
(Dikutip dari Pharmacia, 2003)
//
2.7.1 Farmakologi klinik Depo Provera
®
Secara farmakodinamik Depo Provera
®
bila diberikan pada dosis yangdianjurkan untuk wanita setiap 3 bulan, akan menghambat sekresi gonadotropinyang pada gilirannya mencegah pematangan folikel dan ovulasi dan penipisanendometrium. Tindakan ini menghasilkan efek kontrasepsi. Konsentrasi DMPAdengan dosis 150 mg IM diukur oleh teknik ekstraksi radioimmunoassay, dimanadidapatkan peningkatan selama 3 minggu untuk mencapai puncak plasmakonsentrasi 1 sampai 7 ng / mL. Kemudian menurun secara eksponensial sampaimereka menjadi tidak terdeteksi (<100 pg / mL) antara 120-200 hari setelahinjeksi. Waktu paruh kontrasepsi injeksi DMPA adalah sekitar 50 hari. Wanitadengan berat badan rendah hamil lebih cepat dari wanita dengan berat badan lebihsetelah menghentikan kontrasepsi ini (Pharmacia, 2003).Secara farmakokinetik pengaruh injeksi Depo Provera
®
terhadap hati dan / atau penyakit ginjal belum diketahui (Pharmacia, 2003).Depo Provera
®
diindikasikan hanya untuk mencegah kehamilan.Hilangnya kepadatan mineral tulang (BMD) pada wanita dari segala usia dandampak pada puncak massa tulang pada remaja harus dipertimbangkan. Dosistidak tidak perlu disesuaikan dengan berat badan (Pharmacia, 2003).Kontra Indikasi Depo Provera
®
adalah diketahui atau dicurigai kehamilanatau tes diagnostik positif untuk kehamilan, pendarahan vagina, keganasanpayudara, tromboflebitis aktif, atau saat ini atau riwayat gangguan tromboemboli,atau vaskular otak penyakit tersebut, mempunyai penyakit hati, diketahui
//
hipersensitif terhadap Depo Provera
®
(medroksi progesteron asetat ataupun daribahan lainnya),mempunyai penyakit stroke (Pharmacia, 2003).Peringatan sebelum menggunakan Depo Provera
®
yaitu
penurunandensitas massa tulang, gangguan pendarahan, mempunyai risiko kanker,mempunyai gangguan tromboemboli, mempunyai gangguan mata, kehamilanyang tak terduga, kehamilan ektopik, saat laktasi, reaksi anafilaksis dananafilatoid, penyakit ginjal, periode menstruasi yang tidak teratur, tekanan darahtinggi, sakit kepala migrain, asma, epilepsi, diabetes atau riwayat keluargadiabetes, riwayat depresi (Pharmacia, 2003).Efek Samping Depo Provera
®
adalah kenaikan berat badan dimana sekitar duapertiga dari wanita yang menggunakan Depo Provera
®
berat badan meningkatbobot sekitar 5 pon (2,5 kg) tahum pertama penggunaan teratur, 8,1 pon selama 2tahun, 4 tahun rata-rata 13,8 pon, dan pemakaian 6 tahun 16,5 pon (sekitar 2,75pon per tahun). Efek samping lain pada penelitian penggunaan 7 tahunmenggunakan kontrasepsi Depo Provera
®
adalah perdarahan haid tidak teratur,amenore, sakit kepala, gugup, kejang perut, pusing, kelemahan atau kelelahan,penurunan gairah seksual, kaki kram, mual, payudara bengkak, kembung,pembengkakan tangan atau kaki, sakit punggung,depresi, insomnia, jerawat,panggul nyeri, ruam, gangguan sendi (Pharmacia, 2003).Menurut Lo, apabila DMPA diberikan dalam jangka waktu lebih dari 2tahun kemungkinan besar terjadi kehilangan densitas mineral tulang. (Lo, 2005).Sejumlah penelitian pada para remaja serta wanita-wanita premenopausedan post menopause telah memeriksa densitas mineral tulang yang
//
mempergunakan DMPA. Penurunan densitas mineral tulang kemungkinan karenamedroksiprogesteron asetat pada dosis-dosis kontraseptif yang menghambatproduksi estradiol ovarium, secara teroitis meningkatkan risiko osteopeni danosteoporosis setelah menopause. Penelitian Kaunitz bahwa 8 dari 13 pemakaiDMPA mengalami penurunan densitas mineral tulang dibandingkan denganwanita yang memakai oral kontraseptif dan tidak memakai kontrasepsi hormonal.Suatu penelitian lintas bagian besar akhir-akhir ini dari Selandia Barumemperlihatkan bahwa para penderita yang menghentikan pemakaian DMPAmemperlihatkan densitas mineral tulang reversibel dalam 12 sampai 24 bulan(Kaunitz, 2001).Penelitian di Universitas Cairo Mesir, membandingkan penggunaanDMPA 60 wanita antara usia 21-44 tahun, dimana 40 orang dengan DMPA,terbagi menjadi : DMPA < 1 tahun (20 orang), DMPA 1-2 tahun (10 orang) danDMPA > 5 tahun (10 orang), dan 20 orang non hormonal sebagai kontrol.Didapatkan hasil biomarker formasi tulang osteokalsin secara signifikanmeningkat pada pengguna DMPA dibandingkan kontrol tanpa kontrasepsihormon, dengan rata-rata peningkatan secara presentasi yaitu : 70% DMPA < 1tahun, 133% DMPA 1-2 tahun, dan 224% DMPA >5 tahun. Disimpulkanpenelitian ini bahwa penggunaan DMPA secara signifikan menurunkan BMD,serta memicu peningkatan formasi tulang dan resorbsi tulang. Waspada padapenggunaan DMPA pada wanita umur lebih 40 tahun, direkomendasikanpemeriksaan BMD dan biomarker tulang pada wanita ini (Shaarawy, 2006).
//
2.8. Kontrasepsi Non HormonalKontrasepsi non hormonal yaitu kontrasepsi yang tidak mengandunghormonal seperti periode abstinensia, metode kalender, IUD, kondom yangdigunakan untuk mengontrol dan mengendalikan kehamilan (Mishell,1995; Bupa,2007).Untuk skala dunia, sterilisasi wanita merupakan pilihan KB terbesar yaitusebanyak 29% yang diikuti dengan IUD (Intra Uterine Device) sebanyak 21%.Sedangkan pengguna KB di Indonesia lebih menyukai jenis suntikan yaitu sebesar35,2% atau sebanyak 9,743,550 wanita, berdasarkan survei BKKBN tahun 2006lalu (Sastrawinata, 2000).IUD (
Intra Uterine Device
)
atau dapat disebut dengan alat dalam rahimnon hormonal yang diinsersikan kedalam uterus ada berbagai macam antara lainlippesloop (spiral), Cu T (Cupper T mengandung tembaga), Cu 7, dan ML 250(multiload 250). Keuntungan IUD adalah tidak membutuhkan motivasi untuk minum pil setiap hari, kerjanya lama, bebas estrogen dan reversibel artinya biladilepas akan bisa hamil kembali (Sastrawinata, 2000). Cara kerja IUD mencegah kehamilan ada beberapa teori sebagai berikut(Sastrawinata, 2000) :1.
Setelah pemasangan IUD banyak sel lekosit terdapat dalam endometrium dansekresi cairan uterus, didapatkan sel raksasa benda asing, monosit, sel plasmadan makrofag. Sel-sel ini memfagosit spermatozoa atau telur yang telahdibuahi.
//
2.
Teori yang lain adalah perubahan-perubahan dalam endometrium, yangkemungkinan disebabkan rangasangan reaksi inflamasi, tertundanya siklushormonal yang normal sehingga mengakibatkan suasana endometrium yangtidak cocok untuk implantasi3.
IUD dapat meningkatkan Prostaglandin (Pg) E (dalam endometrium manusiadengan IUD), I dan F (makrofag pada IUD) diakibatkan merangsangmiometrium dalam fase proliferasi dan sekresi, dimana Pg tersebut secarabiologis menyebabkan efek antifertilitas, teori yang popular cara kerjanyaadalah merubah aktifitas utero-tubal (gangguan gerak tuba akibatkangangguan transport sperma dan ovum), kerusakan biokimia endometrium atausekret dari uterus (akibatkan gangguan jalan nidasi spermatozoa),ketidakseimbangan hormonal, dan reaksi endometrium (reaksi inflamasiterhadap benda asing) Tambahan arti ketidakseimbangan hormonal :Ketidakseimbangan hormonal disini dalam arti siklus hormon progesteronyang berubah pada akseptor IUD yaitu mempengaruhi waktu menstruasi. Masalahyang paling sering mengganggu akseptor IUD ialah bertambahnya perdarahandisertai perasaan melilit yang tidak menyenangkan atau nyeri pinggang bagianbawah. Penyebab bertambahnya darah menstruasi belum diketahui dengan pasti,dianggap enzim-enzim yang merusak protein dan mengaktifasi bekuan-bekuandarah (plasminogen activator) berkumpul dalam jaringan endometrium yangberhubungan dengan IUD. Enzim-enzim ini menyebabkan bertambahnya aktifitasfibrinolitik. Maka terjadilah pengeluaran darah yang bertambah. Dan diperkirakanterjadinya menstruasi akseptor IUD lebih cepat, kira-kira 2 hari lebih dulu
//
sebelum berakhirnya fase luteal. Pada saat ini kadar progesterone lebih tinggi darikeadaan biasa waktu terjadi menstruasi. Asinkronisasi hormonal inilah yangdapat menyebabkan bertambah lamanya darah menstruasi (Sastrawinata, 2000).2.9. Diagnosis dan Evaluasi KlinisDiagnosis klinis sulit dinilai karena tidak ada rasa nyeri pada tulang saatosteoporosis terjadi walau osteoporosis lanjut. Khususnya pada wanita menopausedan postmenopause, rasa nyeri di daerah tulang dan sendi dihubungkan dengandefisiensi estrogen. Jadi secara anamnesa mendiagnosis osteoporosis hanya daritanda sekunder yang menunjang terjadinya osteoporosis (Lindsay, 2001;Rachman, 2006; Suryana, 2002).Evaluasi klinis terhadap penderita osteoporosis diarahkan pada anamnesisterhadap identifikasi adanya riwayat keluarga dengan penyakit metabolismetulang, riwayat perubahan tinggi dan berat badan, riwayat fraktur sebelumnya,riwayat sistem reproduksi, riwayat endokrin, faktor diet dan lain-lain. Riwayatpenyakit dan pemeriksaan sistemik dilakukan untuk mengetahui adanyakemungkinan osteoporosis sekunder. Pemeriksaan fisik dilakukan pengukurantinggi badan, adanya
buffalo hump
, striae mungkin suatu sindroma Cushing,sklera warna biru menunjukan suatu osteogenesis imperfekta (Lindsay, 2001;Rachman, 2006; Suryana, 2002).
//
2.10.
Pengukuran Formasi Tulang
Turnover
(remodeling tulang) dapat diketahui dengan pemeriksaan enzimatau matrik protein yang diproduksi oleh osteoblas /
bone formation
atauosteoklas / Bone resorption. Osteokalsin
seperti diketahui
adalah suatu protein Glag-
carboxyglutamic acid
, adalah petanda (marker) dari formasi tulang, adalahsuatu vitamin K dan vitamin D-dependent-protein yang diproduksi oleh osteoblas(Allison, 2000; Ivaska, 2005).Gambar 20. Marker Biokimia pada Metabolisme Tulang (Allison, 2000).2.10.1 Struktur osteokalsinOsteokalsin adalah sebuah
polipeptida-49-residue
(5-8 kDa) dimanabanyak terdapat pada berbagai spesies. Pada manusia gen osteokalsin terdapatpada kromosom 1 (Iq25-q31) dan diregulasi pada level transkripsi oleh 1,25-
dihydroxy vitamin D3
(Allison, 2000; Ivaska, 2005).
//
Gambar 21. Struktur Osteokalsin (Ivaska, 2005).Osteokalsin disensitisasi sebagai 11 kDa
preproosteocalcin
dari 98 residu.Molekul ini terdiri dari 3 bagian yaitu :1. 23-residue-signal peptide : dipecah selama proses translasi2. 26-residue-propeptide :3. 49-residue- mature protein : terdiri dari 2 anti- –
helical domains
(residu 16-25 dan 30- –
turn
(residu 26-29). Dimana-
turns
–
sheet
pada C-
terminal-end
, strukturini distabilkan oleh Cys23-Cys29
disulphide bond
(Allison, 2000; Ivaska, 2005).
//
2.10.2
carboxylation
pada osteokalsinOsteokalsin adalah tiga dari salah satu dari vitamin K-protein dependenyang diproduksi oleh osteoblas, disamping protein lainnya yaitu matriks proteinGla dan protein S. Vitamin K atau
phylloquinone
(suatu vitamin
larut lemak yanglebih diketahui berhubungan dengan kaskade koagulasi) adalah sebuah
Co-factor
esensial untuk
post- carboxylation
dari osteokalsin. Selama
carboxylation
terjadi, proses grup kedua carboxyl bertambah dan menjadi spesific
carboxylation
. Modifikasi ini berguna nantinya untuk perubahan formasi,-helical-protein dan memberikan efek afinitas yang besar untuk kalsium dan hidroksiapatit seperti pada gambar 22 (Allison, 2000; Ivaska, 2005).
Gambar 22. Proses Hidroksilasi
Glutamyl-residues
(Allison, 2000).
2.10.3 Sintesis dan katabolisme osteokalsin
Osteokalsin diketahui dan diterima sebagai produk spesifik dari osteoblas.Setelah diproduksi, sebagian akan bergabung pada matrix tulang dan sebagianakan beredar pada sistim sirkulasi. Saat ini disamping hal tersebut terdapatbeberapa laporan, dimana terjadi ekspresi osteokalsin mRNA pada megakariosit
//
dan adiposit. Tapi perlu dicatat bahwa ekspresi ini dilaporkan secara in vitro,bukan in vivo (Allison, 2000; Ivaska, 2005).Skema gambar 23 menggambarkan biosintesis dan metabolismeosteokalsin serum yang dapat diambil dari komponen plasma atau marker serumdari formasi tulang. Sintesa Osteokalsin secara spesifik diproduksi sebagian besaroleh osteoblas dan sedikit oleh odontoblas. Secara umum seperti protein lainnya,osteokalsin mempunyai sinyal yang mengarahkan dirinya kedalam retikulumendoplasma untuk memberikan pro-osteokalsin (terdiri dari 26
aminoacid propeptide
N-terminal) kepada rantai 49-residue osteokalsin (Allison, 2000).Gambar 23. Metabolisme Osteokalsin (Allison, 2000)Sebelum sekresi dari osteoblas, residu glutamic-acid diproses karboksilasioleh vit-K-
dependen enzyme
menjadi bentukan g-
carboxyglutamic acid
(Gla)dimana osteokalsin manusia terdiri dari maksimal tiga Gla residu per molekul.
//
Kemudian terjadi pemecahan propeptida dan sekresi jumlah besar
native-osteocalcin
yang berguna untuk meningkatkan mineral matrik, proses ini dibantuoleh
calcium-binding properties of Gla residue.
Warfarin menghambat proseskarboksilasi yang berfungsi untuk sekresi
non-carboxylated-osteocalcin
dansituasi ini mirip pada pasien defisiensi vit K. Maka terjadilah
under-carboxylated
molekul, yang sepertinya mengakibatkan tidak terbentuknya matriks denganproporsi yang baik. Sebagian besar imunoasay untuk osteokalsin mengenal
native
dan
non-carboxylated molecule
dan hal ini dapat mengganggu interpretasi padagambar 23. Beberapa usaha dilakukan untuk mendeteksi serum
osteocalcin-carboxylation
dengan penggunaan hidroksi apatit
binding in vitro
(Allison, 2000;Ivaska, 2005)Gambar 24. Sirkulasi Osteokalsin (Ivaska, 2005)
//
Fungsi sebenarnya dari osteokalsin belum diketahui secara pasti, tetapipada penelitian Ducy dan kawan-kawan didapatkan “
osteocalcin knockout
” padatikus, dimana digambarkan bahwa terdapat abnormalitas fenotipe pada umur 6bulan, seiring dengan peningkatan marker formasi tulang. Ini diduga bahwaOsteokalsin mungkin berhubungan dalam regulasi fungsi ostoblas. Sebagian besarOsteokalsin disekresi oleh osteoblas yang dideposit pada matrix tulangekstraseluler, serum osteokalsin mewakili fraksi dari total Osteokalsin yang tidak diabsorbsi oleh hidroksiapatit (Allison, 2000)Serum Osteokalsin mempunyai waktu paruh pendek dan terhidrolis dalamginjal dan hepar. Dalam sirkulasinya osteokalsin mempunyai 2 fragmen yaitu :
C-terminal-fragment
(dapat dipecah dengan mudah) dan N-
terminal mid-fragment
yang lebih stabil dan kuat. Hal ini dikarenakan residu 19-20 dan 43-44 sulitdihidrolisis. Dan diduga bahwa
arginyl-arginyl
residu yang terdapat pada posisi19-20 terproteksi dari proteolisis karena hubungan mereka dengan
Gla-helix
atauproteksi ini berasal daripada
highlyresidues
pada posisi 17,21, dan 24. Sedangkan pada posisi 43 dan 44 lebih labilberhubungan dengan
C- -sheet
. Garnero dan kawan-kawanmenggunakan antibodi monoklonal untuk mengidentifikasi sirkulasi fragmen padaindividu sehat dan pasien dengan penyakit metabolik tulang. Dengan hasilterdapat sangat banyak bentukan imunoreaktif dari molekul yang
intact
dan N-terminal
mid-fragment
baik pada undividu yang normal ataupun osteoporotik.Dalam sirkulasi dalam bentuk intak-osteokalsin dan N- term mid-osteokalsin sertafragmen fragmennya, sedangkan untuk metabolism terdapat terutama pada tulang,
//
kemudian hati, ginjal, paru dan sirkulasi tubuh seperti tampak pada gambar 24.Sebagai tambahan mereka juga menemukan peningkatan N-terminal midfragmenpada pasien penyakit Pagets dan pasien gagal ginjal kronik (Allison, 2000; Ivaska,2005).Perbedaan Penyakit yang berhubungan dengan metabolisme tulang sangatberhubungan dengan penentuan karakteristik dari bentukan imunoreaktif daripadaosteokalsin. Deteksi intak atau fragmen Osteokalsin cukup penting untuk kepentingan laboratorium dimana diperiksa dengan
Commercial Assay
(Incstar,CIS ELSA-osteo-nat (1-49), CIS ELSA-osteo (1-43), Nichols (1-49, 1-43), yangdikenal saat ini.
Assay
ini hanya mendeteksi intak osteokalsin yang sensitif terhadap pemeriksaan degradasi in vitro (Allison, 2000).2.10.4. Hubungan penyakit dengan serum osteokalsinOsteokalsin adalah marker dari formasi tulang, dan pada beberapa situasiseperti terapi kortikosteroid dapat lebih sensitif daripada aktivitas serum alkalinefosfatase. serum osteokalsin merefleksikan 10-40% produksi osteokalsin yangtidak berhubungan dengan matrik tulang. fragmen osteokalsin mungkin berasaldari resorpsi tulang dan katabolisme dari molekul in vivo sebelum terjadiclearance oleh metaloprotease pada ginjal dan hepar (Ivaska; 2005)Pada osteoporosis disimpulkan bahwa terdapat pembagian osteoporosispostmenopause yaitu normal, tinggi atau rendahnya formasi tulang. Dilaporkanterdapat kenaikan sebesar 10% rata-rata osteokalsin pada wanita postmenopouse,ini kontras dengan laporan bahwa terjadi kenaikan yang tinggi dalam marker
//
resorpsi tulang seperti deoxypyridinoline > 50%. Konsentrasi serum osteokalsindisini berhubungan dengan angka
bone loss
dari
distal forearm
. Monitorkonsentrasi osteokalsin mungkin berguna untuk menentukan respon pengobatanpenyakit metabolisme tulang untuk memprediksi
bone loss
pada wanitapostmenopause (Allison, 2000).Pada Osteomalasia, serum osteokalsin berhubungan erat dengan parameterformasi osteoid dan signifikan meningkat. Ini berhubungan denganhiperparatiroidisme sekunder dan defek mineralisasi dari osteomalasia Pada hiperdan hipoparatiroidisme, sirkulasi osteokalsin meningkat pada hiperparatiroidismedan menurun pada hipoparatiroidisme. konsentrasi osteokalsin berhubungandengan hormon paratiroid lebih baik daripada alkaline fosfatase serum dan rasiourinary hydroxyproline : kreatinin. Sedangkan pada penyakit Pagets serumosteokalsin signifikan meningkat (Allison, 2000).Tabel 4. Peningkatan Osteokalsin Pada Berbagai Kondisi(dikutip dari Allison, 2000)
//
2.10.5 Agen terapetik yang berefek pada kadar osteokalsinBeberapa agen yang berefek pada kadar Osteokalsin :1.
1,25-dihydroxyvitamin D3 dapat menstimulasi produksi osteokalsin
2.
Calcitriol
stimulation test 2 Ug/d-7 days
(Duda, dkk) dapat mengakibatkan
responsiveness osteoblas
3.
Glukokortikoid dapat menurunkan serum osteokalsin (mulai hari pertamapemberian terapi)4.
Adrenal insufisiensi menunjukkan yang osteokalsin rendah5.
Terapi Antikonvulsan dapat meningkatkan konsentrasi osteokalsin karenapeningkatan
turn over
tulang, dapat terjadi osteopenia.6.
Penggunaan Heparin mengakibatkan penurunan sirkulasi osteokalsin7.
Penggunaan Warfarin (
coumarins
) tidak semua dapat mengalami penurunansirkulasi osteokalsin. Dikarenakan proses
undercarboxylation
osteokalsindimana terjadi rendahnya serum vit K1 (
phylloquinone
) dan Vit K2 (
themenaquinone
) berhubungan dengan fragilitas tulang dan peningkatan resikofraktur. Osteokalsin merupakan sebuah protein vit-k-
dependent
dapatdipengaruhi keadaan tertentu yaitu modifikasi atau perubahan vit K-
dependent-carboxylase
. Konsentrasi
undercarboxylation
osteokalsin inisignifikan meningkat dengan bertambahnya umur. Akan tetapi dapat dibuatnormal kembali dengan pemberian suplemen vit-K (Allison, 2000).
//
say000ga 